洁净度级别
活微生物数/m3
100
≤5
10,000
≤100
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目录
1目的??????????????????????????????????????????????????????????????????????????????3
2范围??????????????????????????????????????????????????????????????????????????????3
3职责??????????????????????????????????????????????????????????????????????????????3
4内容??????????????????????????????????????????????????????????????????????????????3
4.1概述????????????????????????????????????????????????????????????????????????????3
4.2验证小组成员及职责??????????????????????????????????????????????????????????????3
4.3验证时间????????????????????????????????????????????????????????????????????????4
4.4验证人员的培训??????????????????????????????????????????????????????????????????4
4.5文件检查????????????????????????????????????????????????????????????????????????4
4.6性能确认????????????????????????????????????????????????????????????????????????4
4.7异常情况处理???????????????????????????????????????????????????????????????????11
4.8本系统日常监控?????????????????????????????????????????????????????????????????11
4.9再验证周期??????????????????????????????????????????????????????????????????????11
4.10漏项及偏差处理 ??????????????????????????????????????????????????????????????11
4.11验证最终结论??????????????????????????????????????????????????????????????????11
5附录 ????????????????????????????????????????????????????????????????????????????12
1目的
为了证明针剂净化空调系统能够满足产品生产工艺对该区域洁净级别的要求，符合药品GMP规范对相应洁净级别净化的要求，按照本系统验证方案对其进行的各项验证数据进行分析和总结，提出验证结论，特编制本验证报告。
2范围
本报告适用于针剂车间空气净化系统验证数据汇总和总结以及验证结论的阐述。
3职责
质量管理部负责本报告的编制。
4内容
4.1概述
本次验证车间位于车间二楼，用于针剂生产车间，总面积1638m²，其中净化区面积905 m²。由吉林医药设计院设计，沈阳天马医药工程安装有限公司施工。车间空气净化采用初、中、高效三级处理，洁净区内采用顶送侧下回，净化空调风量分别是14000m³/小时和15000 m³/小时，万级净化空调风量27000 m³/小时，送回风方式为顶送侧下回。在送风管道装有臭氧发生器用于系统消毒灭菌。
本公司针剂车间空调系统于2007年6月份完成了安装确认、运行确认、性能确认等系统验证，已经证明该系统可以保证针剂车间内洁净区所需技术参数达到GMP关于的要求，且满足生产工艺。本次针剂车间空调系统再验证针对其性能进行检测，因此只做性能确认。
4.2验证小组成员及职责
4.2.1验证小组成员
|
小组职务 |
姓名 |
所在部门 |
职务 |
|
负责人 |
郁野 |
|
副总经理 |
|
组长 |
王弘 |
设备工程部 |
经 理 |
|
组员 |
沈文? |
质量管理部 |
经 理 |
|
组员 |
宋宇春 |
生产技术部 |
经 理 |
|
组员 |
于彦 |
空调岗位 |
操作工 |
4.2.2验证小组成员职责
4.2.2.1验证小组负责人：负责验证方案、验证报告的批准；负责从验证方案的起草、方案的实施 以及验证报告完成全过程的组织工作。
4.2.2.2组长部门：
设备工程部：负责验证方案的起草；组织验证方案的实施；参加验证方案、验证报告的会签等。
4.2.2.3组员部门：
质量管理部：负责组织验证方案、验证报告的会审、会签，对验证方案实施的全过程监督。负责验证的协调工作，保证验证实施过程严格执行验证方案的规定。负责建立验证档案，归档验证资料；负责针剂车间空调净化系统验证实施过程中的监测、检测以及记录和报告工作
生产技术部：参加验证方案、验证报告的会审、会签；负责洁净厂房，设备的清洁消毒工作；协助设备工程部完成验证方案的实施。
4.3验证时间
性能确认：2010年03月15日至2010年04月11日
4.4验证人员的培训
|
姓名 |
所在部门 |
职务 |
培训内容 |
培训时间 |
|
孙淼 |
设备工程部 |
设备管 理员 |
1.空调机组使用维护标准操作规程 2.空调机组清洁标准操作规程 3.OZORL-H臭氧发生器标准操作维护规程4.空调机组检修规程 5.RSW-640-4冷水机组标准操作维护规程 6.RSW-640-4冷水机组检修规程 7.原料车间空调净化系统验证方案 |
1天 1天 2小时 2小时 2小时 2小时 4小时 |
|
于彦 |
设备工程部 |
空调岗位 操作员 |
||
|
李冰 |
质量管理部 |
QA |
||
|
庞雅斌 |
质量管理部 |
QA |
4.5文件检查
a.空调机组标准操作维护规程
b.空调机组清洁标准操作规程
c.空调系统检修规程
d.进入洁净区更衣标准操作规程
e.十万级洁净区清洁消毒标准操作规程
f.万级区清洁消毒标准操作规程
g.取样标准操作规程
h.微生物限度检查标准操作规程
i.浮游菌监测仪标准操作规程
j.尘埃粒子检测仪标准操作规程
文件名称及存放地点见附录A
4.6性能确认
4.6.1高效过滤器风速的确认
4.6.1.1验证方法：
a.在净化空调系统开启运行10分钟后采用风速仪直接在各功能间的送风口下检测，并以过滤器的面积每20cm×20cm按图例所示布置的风口测试点分点测试，每一个风口的测试至少检测了五次。
b.计算：V=m/s
式中：V—测得的风口平均风速m/s；V1、V2……Vn—各测点的风速m/s；n—测点总数（个）。
c.经过检测,无菌万级洁净区和非无菌万级洁净区高效过滤器下一般面风速均在≥0.35 m/s以上。
4.6.2风量及换气次数的确认
4.6.2.1风量的验证方法：
a.在空调系统正常运行10分钟后进行风量及换气次数的测定，本测定是与测高效过滤器的风速同时进行的。
b.采用风速×截面积法，将风速测定结果计算后乘以风口截面积即可计算出每个风口的送风量。
c.房间风口总风量的计算公式：L=3600×F×V（m3/h）
式中：F—房间风口通风总面积(m2)；V—风口平均风速（m/s）。
4.6.2.2换气次数的验证方法：
a.换气次数的计算公式：n=(次/h)
式中：L1、L2、……Ln—房间各送风口的风量（m3/h）；A—房间面积（m2）；H—房间高度（m）。
b.经过连续三次的检测结果证明洁净区的送风量符合原设计的风量设计，十万级洁净区换气次数平均为18次，万级洁净区平均换气次数为25次，百级洁净区送风口的面风速大于0.4m/s。符合验证方案中规定的换气次数要求（方案规定的换气次数见下表）。
|
洁净度级别 |
换气次数或风速 |
|
100 |
垂直层流0.35m/s |
|
10000 |
≥20次/h |
|
100,000 |
≥15次/h |
4.6.3层流过滤器气流流向确认
4.6.3.1验证方法：
a.在空调净化系统正常运行10分钟后，应用发烟笔方法进行测定。
b.在距离送风口10cm处向下，在对需要层流保护的区域范围内（距地面800mm）用发烟笔检测风的流向。
经过测试可以看到十万级和万级洁净区的关键操作点均能在气流保护之下，房间内的气流组织基本上是层流，在距地面800mm以上部位未形成乱流。气流组织流向符合下图流向示意图。
4.6.4悬浮粒子的测定
4.6.4.1验证方法：
a.采用粒子计数法（静态测试）
b．测试工作按相应级别洁净区《清洁标准操作规程》对洁净区清洁结束，净化系统正常运行30分钟后开始。
c.采样点数目及其布置
悬浮粒子洁净度监测的采样数目及其布置规则如下：
注：?为采样点。
4.6.4.2要求
a.采样点的限定：任何小洁净室，采样点的数目不得少于2个，总采样的次数不得少于5次，每个采样点的采样次数可以多于1次，且不同采样点的采样次数可以不同。
b.采样点的位置:采样点一般在离地面0.8m高度的水平面上均匀布置。
c.最小采样量
|
洁净度级别 |
采样量，L/次 |
|
|
≥0.5um |
≥5um |
|
|
100 |
5.66 |
—— |
|
10,000 |
2.83 |
8.5 |
|
100,000 |
2.83 |
8.5 |
d.注意事项
①在确认洁净室送风量和压差达到要求后，方可进行采样。
②采样管口宜向上。
③布置采样点时，应避开回风口。
④采样时，测试人员应在采样口的下风侧。
e．悬浮粒子浓度的采样数据应按下述步骤作统计计算：
①采样点的平均粒子浓度：
A=
式中：A—某一采样点的平均粒子浓度，粒/m3；Ci—某一采样点的粒子浓度（i=1,2,…，N），粒/m3；N—某一采样点口的采样次数（次）。
②平均值的均值：
M=
式中：M—平均值的均值，即洁净室（区）的平均粒子浓度，粒/m3；Ai—某一采样点的平均粒子浓度（i=1,2,…，L），粒/m3；L—某一洁净室（区）内的总采样点数（个）。
③标准误差：
SE=
式中：SE—平均值均值的标准误差，粒/m3。
④置信上限
UCL= M + t×SE
式中：UCL-平均值均值的95％置信上限，粒/m3；t-95％置信上限的t分布系数，见下表：
95％置信上限的t分布系数表
|
采样点数L |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
|
t |
6.31 |
2.92 |
2.35 |
2.13 |
2.02 |
4.6.4.3合格标准：
|
洁净度级别 |
尘粒数/m3 |
|
|
≥0.5μm |
≥5μm |
|
|
100 |
≤3500 |
0 |
|
10,000 |
≤350,000 |
≤2,000 |
|
100,000 |
≤350,0000 |
≤20,000 |
经过检测各洁净区功能间的悬浮粒子数符合设计要求，满足工艺和GMP规范对洁净环境中悬浮粒子数的要求。详细结果见尘埃粒子测试记录。
4.6.5沉降菌的测定
对本验证所涉及的洁净区域按照其清洁消毒标准操作规程进行清洁、消毒，按照空调净化系统标准操作规程启动设备30分钟后，按照进入洁净区更衣标准操作规程进入所测试房间摆放培养皿。
本测试方法采用沉降法，即通过自然沉降原理收集在空气中的生物粒子于培养基平皿，经过放置30分钟，在适宜条件下让其繁殖到可见的菌落进行计数，以平板培养皿中的菌落数来判定洁净环境内的活微生物数，并以此来评定洁净室（区）的洁净度。
4.6.5.1测试过程：
a．采样方法：将已制备的培养皿按规定的要求放置，打开培养皿盖，使培养基表面暴露0.5h,再将培养皿盖盖上后倒置。放置培养皿的方法如下图，在两条对角线上等距离放置四个，交叉点放置一个。
|
|
c．培养：全部采样结束后，将培养皿倒置于恒温培养箱中培养；在30℃~35℃培养箱中培养，时间不少于48h。
4.6.5.2要求
a．实验时对每批培养基均做了对照试验，确认了检验用培养基本身未被污染。对照试验在每批选定3只培养皿作对照培养。
b．最少采样点数：
|
房间面积m2 |
洁净度级别 |
||
|
100 |
10，000 |
100，000 |
|
|
<10 |
2～3 |
2 |
2 |
|
≥10～<40 |
4 |
2 |
2 |
|
≥10～<40 |
8 |
2 |
2 |
|
≥40～<100 |
16 |
4 |
2 |
c．最少培养皿数
|
洁净度级别 |
所需Ф90mm培养皿数(0.5h计） |
|
100 |
10 |
|
10，000 |
2 |
|
100，000 |
2 |
d．菌落计数：用肉眼直接计数、标记或在菌落计数器上点计，然后用5-10倍放大镜检查；若培养皿上有2个或2个以上的菌落重叠，可分辨时仍以2个或2个以上菌落计数。
e．沉降菌测量时应进行所检测房间时温度、相对湿度、压差进行记录。
4.6.5.3注意事项：
a.测试用具要作灭菌处理，以确保测试的可靠性、正确性。
b.采取一切措施防止人为对样本的污染。
c.对培养基、培养条件及其它参数作详细记录。
d.由于细菌种类繁多，差别甚大，计数时一般用透射光于培养皿背面或正面仔细观察，不要漏计培养皿边缘生长的菌落，并须注意细菌菌落与培养基沉淀物的区别，必要时用显微镜鉴别。
e.采样前，仔细检查每个培养皿的质量，如发现变质、破损或污染的应剔除。
4.6.5.4结果结算
a.用计数方法得出各培养皿的菌落数。
b.平均菌落数的计算：
=
式中：—平均菌落数；M1—1号培养皿菌落数；M2—2号培养皿菌落数；Mn—n号培养皿菌落数； n-培养皿总数。
4.6.5.5合格标准：
|
洁净度级别 |
个/（φ90mm×0.5h） |
|
100 |
≤1 |
|
10,000 |
≤3 |
|
100.000 |
≤10 |
注：若某洁净室内的平均菌落数超过评定标准，则必须对此区域先进行消毒，然后重新采样两次，测试结果均须合格。
根据检测结果可以证明，本系统能够保证洁净室内的沉降菌符合规定的要求，万级和万级背景下的百级环境中的沉降菌数量均达到了本方案中规定的标准。
4.6.6浮游菌的测定
4.6.6.1验证方法：
a.用浮游菌测定仪进行检测。
4.6.6.2采样
a.最少采样点数目如下：
|
房间面积m2 |
洁净度级别 |
|||||
|
100 |
10,000 |
100,000 |
||||
|
验证 |
监测 |
验证 |
监测 |
验证 |
监测 |
|
|
<10 |
2～3 |
1 |
2 |
1 |
2 |
|
|
≥10～<40 |
4 |
2 |
2 |
1 |
2 |
|
|
≥10～<40 |
8 |
3 |
2 |
1 |
2 |
|
|
≥40～<100 |
16 |
4 |
4 |
1 |
2 |
|
b.采样点的位置
采样点的位置可以同悬浮粒子测试点：工作区测试位置离地0.8m～1.5m（略高于工作面）；送风口测点位置离开送风面30Cm左右；可在关键设备或关键工作活动范围处增加测点。
c.最小采样量
|
洁净度级别 |
采样量，L/次 |
|
|
日常监测 |
环境验证 |
|
|
100 |
600 |
1000 |
|
10,000 |
400 |
500 |
|
100,000 |
50 |
100 |
d.采样次数：每个采样点一般采样一次。
e.采样注意事项：采样管口向上；布置采样点时，应离开回风口1m以上；采样时，测试人员应站在采样口下风侧。
4.6.6.3培养
a.全部采样结束后，将培养皿倒置于恒温培养箱中培养。
b.在35℃培养箱中培养，时间不少于48小时。
c.每批培养基均做了阴、阳对照试验，确认了检验用培养基本身未被污染。
4.6.6.4菌落计数
a.用肉眼直接计数、标记或在菌落计数器上点计，然后用5~10倍放大镜检查，有否遗漏。
b.若平板上有2个或2个以上的菌落重叠，可分辨时仍以2个或2个以上的菌落计数。
c.由于细菌种类繁多，差别甚大，计数时一般用透射光于培养皿背面或正面仔细观察，不要漏计培养皿边缘生长的菌落，并注意细菌菌落或培养基沉淀物的区别，必要时用显微镜鉴别。
4.6.6.5结果计算
a.用计算方法得出各个培养皿的菌落数。
b.每个测点的浮游菌平均浓度的计算如下：平均浓度（个/m3）=菌落数/采样量
4.6.6.6合格标准
|
洁净度级别 |
活微生物数/m3 |
|
100 |
≤5 |
|
10,000 |
≤100 |
|
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